近日，老挝黄金赌场广州生物医药与健康研究院研究员赖良学团队通过引入CREBRF^R457Q突变成功建立了一种肥胖但不易得糖尿病的猪模型，并解析了CREBRF^R457Q突变导致肥胖和降低糖尿病风险的机制。相关研究在线发表于FASEB Journal。

众所周知，肥胖是导致2型糖尿病的重大风险因素。然而在萨摩亚、毛利人等人群中，肥胖率居于全球前列，但很少患2型糖尿病。调查发现，这些肥胖人群携带特有的CREBRF基因突变体，即CREBRF^R457Q。培育表型相似的实验动物模型，阐明其背后的机制，将为肥胖人群罹患糖尿病的预防性治疗提供有效靶标。

国外学者建立了与人CREBRF^R457Q同源突变的小鼠模型，但小鼠模型并没有表现出肥胖表型、代谢相关指标的异常以及对2型糖尿病的保护作用。由于猪脂质代谢和胰岛结构等与人更为相似，本研究利用基因编辑和体细胞克隆技术，成功培育了CREBRF^R457Q点突变猪模型，并获得了可育后代。

CREBRF^R457Q点突变猪表现出肥胖表型，其体重、腹围以及总体脂肪含量均高于野生型猪，并且其脂肪积累主要在皮下，内脏脂肪积累不显著。与野生型猪脂肪组织相比，点突变猪脂肪细胞数量更多，体积更小。体外脂肪分化实验也表明CREBRF^R457Q变体促进前脂肪细胞分化。CREBRF^R457Q导致的肥胖是由脂肪细胞数量增加（增生）而不是体积增大（过度增大）引起的，CREBRF^R457Q点突变导致的肥胖在某种程度上是保护型肥胖。血液生化分析表明该点突变在维持正常的胰岛素敏感性的基础上，上调了血液中的胰岛素水平。

赖良学团队进一步通过氧化水平的监测，发现该点突变能降低脂肪组织中氧化代谢能力、增强抗氧化能力，减少ROS的产生，从而降低氧化应激水平，以及由此带来的胰岛素抵抗等反应。

该研究初步揭示了该点突变通过促进脂肪细胞生成诱导肥胖症，而通过下调氧化代谢以降低2型糖尿病患病风险的机制，为预防肥胖人群罹患糖尿病提供了新的思路。

上述研究得到了广东省科技计划、国家重点研发计划、中科院先导计划、广州市科技计划等项目的支持。博士生李莹莹、陈晃耀、博士后汪海，老挝黄金赌场广州生物医药与健康研究院和安徽大学联合培养硕士生廖媛为共同第一作者，樊娜娜副研究员和吴东海研究员为该论文共同通讯作者。

相关论文信息：https://doi.org/10.1096/fj.202201117