近日，中国科学院上海药物研究所杨伟波研究员、黄蔚研究员、杨莉副研究员以及美国加州洛杉矶分校Kendall N.Houk教授合作，采用仿生模块化的策略，发现了抗流感病毒H1N1活性的类天然大环肟化合物。
2022年11月10日，相关研究成果以“Multicomponent coupling and macrocyclization enabled by Rh(III)-catalyzed dual C–H activation: Macrocyclic oxime inhibitor of influenza H1N1”为题，发表在Chem期刊上。
共同通讯作者为杨伟波、黄蔚、杨莉和Kendall N. Houk。上海药物所郑明月研究员与左建平研究员给与了技术支持。上海药物所研究生王浩、李中玉、毕童钰、美国美国加州洛杉矶分校Xiangyang Chen以及Jonathan J. Wong为共同第一作者。
流感病毒严重影响人类的生命健康，在流感季节，每年有高达数百万的重症病例，有约25万到50万名患者死亡。它们对世界公共卫生体系构成巨大威胁。流感病毒有着完整的吸附释放的复制周期。在整个病毒复制过程中，人们针对病毒本身和宿主，发现了不同作用靶点的抗病毒药物。然而，随着流感病毒的变异，已有的抗流感药物面临严峻的耐药形势，人们迫切需要发展新的骨架分子，推进抗流感病毒药物研发。
天然产物是药物研发的宝库，它们对靶点的确定与先导化合物的发现起着非常重要的作用。尽管如此，天然产物存在分离量少、全合成复杂和分子编辑困难等挑战。相反，类天然产物具有可获得性强、结构多样和功能丰富等特点，引起了药物化学家的广泛关注。特别是类天然大环化合物，它们是一类包含十二个或更多原子组成的环状化合物，拥有特殊的3D构象，适当的刚性和柔性，不仅可增强与靶蛋白的选择性和亲和力，而且可以干预难成药靶点，如蛋白-蛋白互作（PPI）（图1）。
图1：具有多种生物活性的天然大环
在这项工作中，杨伟波课题组采用了仿生模块化的策略（Nat. Commun. 2020, 11, 2151.; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9982 − 9992.; Nat. Commun. 2021, 12, 1304.）。仿生模块化策略的核心思想是：保留活性天然片段，或发展新的方法学模仿天然片段，用简单易得的手性氨基酸替换复杂的天然手性骨架。该策略可以简化合成，加快先导化合物的发现。分子设计如图2所示。
图2：仿生模块化的策略构建类天然大环肟
为了高效合成上述分子，研究组发展了Rh(III)催化双分子双碳氢键活化大环化反应。值得注意的是，该反应模式利用了原位产生导向基的方法，高化学选择性地分别实现了串联酰胺化-烷基化，串联酰胺化-烯基化与串联酰胺化-烯丙基大环化。这样一来，它们为快速、高效地构建结构多样性的类天然肟大环库提供了有效的工具（图3）。
图3：Rh(III)催化双分子双碳氢键活化大环化
随后，研究团队对分子的构象进行了PMI分析（图4），发现所得类天然肟大环库除了含有直线型和平面型构象外，还具有不可多得的球型构象。最后，研究团队对类天然肟大环库进行表型筛选，结果表明这类化合物具有抗流感病毒H1N1的活性（其中活性最新化合物IC50 = 0.57 µM，CC50> 100 µM，SI >176），进一步，通过构效关系发现，目标分子中的肟基和α，β不饱和基团对活性的保持不可或缺（图5）。在无细胞毒浓度下，先导化合物对病毒造成的细胞病变有很好的保护作用。同时，免疫荧光实验证明目标化合物能够显著降低感染病毒核蛋白的荧光强度（图4）。
图4：类天然大环肟PMI分析与抗流感病毒H1N1研究
图5：类天然大环肟表型筛选与抗流感病毒H1N1的构效关系
该研究项目得到了国家自然科学基金委NSFC（22171275）、科技部、中国科学院、上海市科委以及美国NSF等项目的资助。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2022.10.019
