论文标题： Gene regulatory network inference based on causal discovery integrating with graph neural network

期刊：Quantitative Biology

作者：Ke Feng, Hongyang Jiang, Chaoyi Yin, Huiyan Sun

发表时间：22 December 2023

DOI：https://doi.org/10.1002/qub2.26

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基因调控网络（Gene Regulatory Network, GRN）以网络形式展示了生物系统中基因之间的调控机制，为理解分子间相互作用和生物过程提供了重要线索，并与生物体发育、环境适应，疾病表型等密切相关。转录因子和目标基因之间的调控关系是一种天然的因果关系。面向转录组数据推断基因调控网络一直以来都是大家关心的科学问题，与基于广义相关性的方法相比，基于因果关系的方法推断基因之间的调控关系似乎更合理。

近期，吉林大学孙慧妍副教授课题组在Quantitative Biology期刊发表了一篇题目名为“Gene regulatory network inference based on causal discovery integrating with graph neural network”的研究性论文，文章提出了一种基于因果发现推断基因调控网络的方法GRINCD，以图表示学习和因果不对称学习为基础，发掘转录因子和目标基因之间的因果关系。

全文概要

高通量技术的发展产生了大量的组学数据，为挖掘基因之间的调控关系提供了重要基础，目前已有许多方法利用基因表达数据推断调控网络。由于调控机制本质上是一种因果关系，本文作者提出一种基于成对因果结构发现的GRN推理框架 GRINCD（图1），该方法结合图表示学习和因果不对称学习，获得节点在系统中的嵌入特征，进而通过应用加性噪声模型模型(Additive Noise Model, ANM)推断因果调控关系。此外，本文采用集成学习策略同时考虑线性和非线性两种调节关系，以获得更鲁棒的推断结果。

图1：GRINCD概述：(A) 方法整体流程：首先根据基因表达数据构建潜在共表达网络，该网络中的边代表基因之间的强相关性。使用潜在共表达网络训练GraphSAGE以获得每个基因的新表示，图表示学习使用二元分类器作为下游任务来指导模型训练。在此基础上，利用学习到的节点表示，通过应用加性噪声模型模型(Additive Noise Model, ANM)推断因果调控关系。GRINCD有两条通道：线性通道和非线性通道，最后推断得到的GRN是两条通道的集成结果。(B)图表示学习过程：边采样器利用随机游走和度分布采样得到相同数量的正边和负边，将这些边输入到与二元分类器连接的两层 GraphSAGE 中，训练整个神经网络。

本文在多种模式生物和人类单细胞的转录组学数据上进行了与一系列方法的对比分析，以评估其性能。实验结果表明，GRINCD在预测TF-TG和TF-TF的调控关系方面取得很好的效果，TF-TF间的调控关系推断是基于广义相关性方法无法实现的。此外，面向“肠炎-肠癌”转化过程，本文使用GRINCD分别推断各个阶段的GRN，并利用差异拓扑结构分析识别随着疾病进展呈现单调变化趋势的调控关系，并且将这些调控关系链接起来，预测有较大中心性的节点为推进疾病进展的关键基因。如图2所示。总之，GRINCD在大规模数据集上从因果学习视角推断GRN，并有望将因果发现应用到更广泛的生物医学应用中。

图2. 使用GRINCD识别影响结肠癌发展的关键基因。(A) 单调变化的调控关系（节点尺寸越大表明该基因在肠炎转化为肠癌的过程中可能越重要）。(B) 单调变化的定义：蓝线表示单调增强的调控关系，绿线表示单调减弱的调控关系。

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